肥大细胞概述

肥大细胞主要是组织驻留粒细胞，因其是组胺的主要细胞来源，与 嗜碱性粒细胞一起在过敏和过敏反应中发挥关键作用。 科学界最初认为肥大细胞是存在于组织中的嗜碱性粒细胞，现在则认为其是源自不同祖细胞的独立谱系。 虽然肥大细胞最常与过敏反应相关，但其在免疫耐受性以及宿主防御毒素和寄生虫感染中也发挥重要作用。

因肥大细胞在造血细胞中独一无二，且是在外周组织中成熟，而不是在淋巴器官或循环中成熟，科学界对肥大细胞的发育仍然知之甚少。 最初认为其源自从血液循环中迁移到组织的嗜碱性粒细胞，后来被鉴别为一种不同的谱系。 未成熟的肥大细胞祖细胞来源于粒细胞/单核细胞祖细胞群，其从骨髓释放出来，作为组织驻留细胞完成发育。 其在整个发育过程中表达 CD117 或 c-Kit ，一种干细胞因子（SCF）受体，该标志物以及高亲和力 IgE 受体 （FcεR1） 的存在通常用于鉴别异质细胞群中的肥大细胞。 

转录因子 C/EBPα 和 MITF 保持平衡对肥大细胞的发育非常重要，前者的上调有利于嗜碱性粒细胞的分化，后者则驱动肥大细胞从普通祖细胞分化出来。对肥大细胞分化很重要的细胞因子包括 SCF 和 IL-3。 SCF 已被证明对肥大细胞的发育和存活无关紧要，但 IL-3 及其信号转导介质 STAT5 却被认为至关重要。

与嗜碱性粒细胞不同，肥大细胞的表型和功能亚型已被确定，有不同类别的人和小鼠肥大细胞，其基于位置，蛋白酶分泌和反应性被广泛定义。 在小鼠中有两个主要亚群：粘膜型肥大细胞（MMC）和结缔组织型肥大细胞（CTMC）。 除位置外，这些亚型之间的蛋白聚糖和蛋白酶表达也存在差异，而这些差异与组织分布相对密切相关。

根据脱粒时释放的蛋白酶类型，人肥大细胞大致分为三类：分泌类胰蛋白酶的类胰蛋白酶阳性肥大细胞（MCT），分泌糜蛋白酶的糜蛋白酶阳性肥大细胞 （MCC） 以及同时分泌上述两种酶的类胰蛋白酶糜蛋白酶阳性肥大细胞 （MCTC）。 虽然人 MCT 与鼠 MMC 和 MCTM 以及 CTMC 具有某些共同特性，但在人类中未观察到与组织分布的相关性，大多数人类组织均含有所有三种亚型的混合细胞群。 

研究人员已观察到这些肥大细胞亚型响应不同环境因素的可塑性，并且记录了同一亚型培养物对刺激的不同反应。 这些研究结果以及该谱系的寿命表明，除了目前描述的亚型之外，还有其他尚未发现的肥大细胞异质性。

肥大细胞最常与过敏和过敏反应有关，但也已证明其具有保护作用，特别是对寄生虫和环境毒素（如毒液）的免疫。 与嗜碱性粒细胞一样，肥大细胞也可表达 FcεRI，该受体与针对寄生虫感染和过敏原分泌的 IgE 免疫球蛋白的 Fc 区域结合。 IgE 与 FcεRI 交联导致炎症介质如组胺，蛋白酶，细胞因子和白三烯的脱颗粒和释放。 肥大细胞与嗜碱性粒细胞具有多种重叠功能，可在 图 2 中找到这些功能的图表。

嗜碱性粒细胞和肥大细胞在脱粒时均会释放蛋白酶，虽然其中一些蛋白酶，如颗粒酶 B，这两种细胞均可分泌，但许多蛋白酶是肥大细胞所特有的。 糜蛋白酶，类胰蛋白酶，组织蛋白酶 G 和基质金属蛋白酶（MMP）是肥大细胞特异性的蛋白酶，但不是嗜碱性粒细胞的。 生成前列腺素类也是肥大细胞特有的，但包括白三烯的其他脂质介质，两种细胞均可生成。 这些分子有助于过敏反应的支气管收缩和血管舒张。 两种细胞也显示出高度不同的细胞因子表达谱；肥大细胞尤其会生成并分泌多种促炎细胞因子以响应激活 （图 2）。

肥大细胞是皮肤和粘膜过敏的关键介质，由 IgE FcεR1 信号传导触发。 过敏原与 IgE 结合可触发肥大细胞脱粒，症状从轻度到重度全身性过敏反应不等。 肥大细胞也与一些自身免疫性疾病如类风湿性关节炎的发病机制有关。肥大细胞在最常受过敏反应影响的组织中的驻留，使人们接受了肥大细胞在这种发病机制中比循环嗜碱性粒细胞发挥更核心作用的假设。 然而，这项理论的证据很大程度上是基于小鼠模型，细胞群与物种之间疾病发病机制的异质性表明，这些细胞类型的特定作用尚未明确界定。 嗜碱性粒细胞因其分泌 IL-4 更多而比肥大细胞更能够驱动 Th2 介导的炎症，因此理论上肥大细胞可能参与急性期，而嗜碱性粒细胞在促进晚期反应中起着更大的作用。

由于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的功能重叠，因此治疗过敏反应的治疗干预通常会靶向两种细胞产生的反应和介质。 抗IgE疗法已被证明对各种过敏性疾病有效，并可防止肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活。 针对炎症介质的治疗，如抗组胺药，也广泛用于缓解过敏反应的症状。

从组织或腹膜腔中分离的肥大细胞活动度非常高，而且通常数量很少。 转化的肥大细胞系的发育已被用作模型，但这些细胞并不是内源性表型的最佳替代品。 目前已经有从骨髓细胞分化成小鼠肥大细胞或从骨髓、脐血或胎儿肝细胞分化成人类肥大细胞的方案，通常都涉及IL-3、SCF或两者都需要培养较长的时间。 然而，这些培养的细胞不能完全替代组织驻留的肥大细胞，因为很难在 体外重现这些细胞分化所在的微环境。肥大细胞的低频率及其在组织中的驻留历来使得对其的研究变得困难。所观察到的异质性和种间差异使情况更加复杂，这阻碍了将小鼠模型和结果直接外推到人类生物学中。 肥大细胞研究的困难导致更容易获取的嗜碱性粒细胞被广泛用作过敏致敏的指标该试验通过流式细胞术分析嗜碱性粒细胞对刺激的脱粒反应。 肥大细胞表型的细胞标志物列表，见下表 1。