TCR 细胞信号传导通路

T 细胞是在免疫反应中发挥重大作用的淋巴细胞的亚群。TCR (T-细胞受体) 是一种跨膜蛋白复合体，在抗原呈递应答反应中参与 T 细胞的活化。MHC (主要组织相容性复合体) 分子对抗原细胞上的 TCR 刺激。与 TCR 结合可启动阳性和阴性级联，从而最终导致细胞增殖、分化、细胞因子生成和/或活化诱导的细胞死亡。这些信号级联调节 T 细胞发育、稳态、活化、效应功能获得和细胞凋亡 ^{[1, 2]}。Thermo Scientific 有多种产品可帮助进行 TCR 研究。

TNF 可与多种通路靶点相互作用，包括：

TCR 由六条不同的链组成，形成负责配体识别的 TCR 异源二聚体。CD3 分子与 TCR 异源二聚体组装在一起。CD3 具有一个特征性序列基序用于酪氨酸磷酸化，称为 ITAM (基于免疫受体酪氨酸的活化基序)。TCR 多肽本身具有非常短的细胞质尾，所有近端信号传导事件均通过 CD3 分子介导。TCR-CD3 复合物相互作用在介导细胞识别事件中发挥重要作用。

当 TCR 耦合抗原时，将触发 TCR 缔合 CD-ζ 亚基中存在的 ITAM 的酪氨酸化。此类 ITAM 通过编排 SRC 相关 PTK 的顺序激活来发挥作用：Lck 和 Fynn 启动 TCR 信号传导，随后是 ZAP70 (ζ 链 (TCR) 缔合蛋白激酶 70 kDa)，可进一步扩增反应。MHC-II 和 CD4 或 CD8 的相互作用激活 Lck。这些各种 PTK 可诱导多种多肽的酪氨酸磷酸化，包括跨膜接头 LAT (T 细胞的连接子活化剂)。蛋白酪氨酸磷酸化随后可导致多个通路活化，包括 ERK (细胞外信号调节激酶)、JNK (c-Jun N 端激酶)、NF-κB 和 NFAT (活化 T 细胞的核因子) 通路，最终诱导效应子功能^{[3, 4, 5]}。

TCR 的活化受各种共刺激受体的调节。CD28 在 T 细胞活化期间提供必需的共刺激信号，可增强 IL-2 (白介素-2) 的产生，增加 T 细胞增殖，防止诱导神职人员和细胞死亡。一旦由 B7-1 或 B7-2 连接，CD28 为 T 细胞提供初始粘附，能够接近 T 细胞和抗原呈递细胞膜。

除了 CD28 ，许多其他跨膜受体还可调节 TCR 信号传导的特定元素。CD45 这一种受体，通过调节酪氨酸激酶如 Lck 和 Fyn 的磷酸化状态来调节 TCR 信号传导，并拮抗抑制蛋白的抑制影响，从而有利于 T 细胞活化。

LAT 是一种膜接头组成蛋白，位于脂质膜筏中，并与接头 GADS (生长因子受体结合蛋白-2 相关接头蛋白-2)、SLP76 (含 SH2 结构域的白细胞蛋白-76) 和 ITK (IL-2 诱导型 T 细胞激酶) 结合。LAT 可通过在质膜上裂解 PIP2 (磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸)来刺激一种关键蛋白 PLC-γ1 (磷脂酶 -Cγ1) ，后者负责生产第二信使 DAG (二酰肌醇甘油) 和 IP3 (三磷酸盐)。

酪氨酸磷酸化 LAT 还可结合 GRB2 接头蛋白家族的多个成员，如 GRB2、FRAP (GRB2 相关接头蛋白) 和 GADS (GRB2 相关接头蛋白-2)，以促进组装高效 T 细胞活化所需的大分子信号复合物。酪氨酸磷酸化 LAT 与 GRB2 的相互作用提供某种机制，将 GRB2 和 FRAP 缔合 SOS 被募集到质膜中，从而潜在激活 ^[6]。

TCR 活化还活化 ZAP70 下游 GTP 结合蛋白 RAC 和 PAK，导致细胞骨架重排 ^{[9, 10, 11]}。

Ras 活化可激活多种丝氨酸/苏氨酸激酶：Raf1、MEK (MAPK /ERK 激酶) 和双特异性激酶，这些激酶负责最终上调 MAPK (促分裂原活化蛋白激酶)：ERK1/2。相比之下，ERK 活化也受到 TCR 信号传导下调；信号源自磷酸化 VHR (双特异性蛋白磷酸酶 VHR)，后者是一种双特异性磷酸酶，通过 ZAP70 磷酸化。

JNK  和 p38 等其他 MAPK 也由 Vav 下游的 ZAP70 和 SLP76 活化。AV 反过来磷酸化并激活 GTP 结合蛋白 Rac，这样进一步介导活化 MEKK1 (MAP/ERK 激酶激酶-1)。

MEKK1 活化  MKK3 (促分裂原活化蛋白激酶激酶-3)/MKK6，从而激活P38。MEKK1 激活 MKK4 (丝分裂原活化蛋白激酶激酶 -4)/MKK7，从而活化 JNK。这些 MAPK可直接将转录因子磷酸化，而这些因子可参与形成异源二聚体转录因子 JUN-FOS 复合物以及 NFAT 和 IL-2 (白介素-2) 基因表达与 Ca²⁺ 信号传导协同作用。ERKs、JNK 和 p38 分别直接磷酸化转录因子：Elk1、c-Jun 和 ATF2 (激活转录因子-2)。对 IL-2 生成至关重要的另一个转录因子是 NF-κB ^{[6, 7, 8]}。NF-κB 成员控制参与炎症、凋亡和免疫反应的各种基因的表达 ^[3]。NF-κB 的活化取决于 TCR 刺激和 CD28 共刺激。 

TCR 信号传导的阴性调节也很重要，以便检查与通路相关 免疫反应的高活化。将 SHP2-相互作用跨膜接头蛋白) 视为一种最近识别的跨膜接头蛋白，该蛋白通过 ITIM (基于免疫受体酪氨酸的抑制基序) 与 SHP2 (含 SH2 的蛋白酪氨酸磷酸酶-2) 相互作用，该复合物充当 TCR 介导的信号传导的关键负调节子 ^{[12, 13]}。

在静息人 T 细胞中， PAG (与糖鞘脂微结构域相关的磷蛋白) 是脂筏中一种跨膜转接头分子，是磷酸化酪氨酸且与 CSK (c-src 酪氨酸激酶) 相关；CSK 是 Src 相关蛋白酪氨酸激酶的抑制剂。因此，PAG过表达可以抑制 TCR 介导的反应。 作为对 TCR 刺激的反应，这些修饰 (与PAG 和 CSK关联)迅速丢失，以便保持 TCR 信号转导不间断 ^[7] 。

此外，CTLA4 (细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4) 也对 T 细胞活化进行负调节。跨膜蛋白 CTLA4 也可作为天然抑制剂。一旦 T 细胞被激活，无论疾病过程如何激活它们，身体都有一个自然的过程来关闭T细胞通路，这样它就不会失控。

T 细胞活化后， CTLA4 被快速内吞，从而迅速将其从细胞表面去除。CTLA4 表达的表观紧密控制的意义是由于 CTLA4 与 CD28 相比对其 B7-1/2 配体具有更高的亲和力；因此，在不需要 CTLA4 时，就被内吞，以维持快速 T 细胞活化反应。当控制 TCR 信号传导的需要出现时，ZAP70 会激活 CTLA4 向膜主动释放和转移的过程。在膜上， CTLA4 与 SHP2 相互作用并抑制 TCR 的磷酸化。CTLA4 可能拮抗 T 细胞功能的另一种机制是通过抑制 CD28 信号传导来竞争其共享配体 B7-1 和 B7-2 ^{[14, 15]}。

每个有效的免疫反应都涉及 T 细胞活化。  T 细胞在细胞介导的免疫或防御肿瘤细胞及细胞内致病性微生物方面尤为重要。T 细胞也参与抑制反应。T 细胞功能的向下调节，无论是由于缺陷还是过度，都会导致生物体出现可怕的后果。这些后果可能分别包括免疫缺陷和自身免疫。

TCR 是一个极其灵敏的系统。抗原呈递细胞上触发 T 细胞反应需要极少的肽-MHC 复合物。由于 T 细胞在协调免疫反应中发挥着各种关键作用，因此这种知识应有助于了解免疫调节中分解如何导致自身免疫性疾病以及如何更好地利用免疫系统来克服癌症、感染和自体免疫疾病等疾病 ^{[16, 17]}。

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