BMP 通路

根据序列相似性和同源性，BMP 本身又可分为若干亚组。这些亚组包括 BMP2、BMP4、decapentaplegic BMP5、BMP6、BMP7 和 BMP8（参考文献 1 & 2）。尽管 BMP 最初是由于其能够诱导异位骨形成、软骨缩合和数字间死亡的能力而命名的，但 BMP 参与许多发育过程，包括细胞增殖和分化、细胞凋亡以及形态发生期间的细胞间相互作用 (参考文献 3)。BMP 家族成员在发育过程中以基因剂量依赖的方式发挥作用，并参与眼部发育。因此，改变 BMP 水平或 BMP 信号传导程度的突变可能是导致 Axenfeld-Rieger 综合征和其他前段畸形、眼压升高和青光眼等病症的原因。有趣的是，一些 BMP 可调节牙齿的形态发生，而Axenfeld-Rieger综合征患者则表现出牙齿异常（参考文献 4）。

BMP 的作用由异四聚体丝氨酸/苏氨酸激酶受体介导。与 BMP 结合的特定受体亚基包括 BMPRI（BMP 受体 I 型）和 BMPRII（BMP 受体 II 型）（参考文献 3 ）。BMPRI 使细胞质中的特定分子磷酸化，从而增加碱性磷酸酶活性、蛋白多糖合成和胶原合成。BMPRI 有两种特定形式，分别是 IA 型（ALK3、BRK1）和 IB 型（TSK7L/ALK2（Activin 受体样激酶 2）、BRKII、RPK1），已知它们在 BMP2、BMP4 和 BMP7 的作用下与 BMPRII（ActRI（Activin 受体 I 型）、ActRII、ActRIIB、T-ALK）形成二聚体。BMP 配体可以分别与 I 型或 II 型受体亚基结合，但高亲和力结合和信号传导需要两种受体亚基。BMP 与其受体复合物的结合会导致BMPRI激活，进而磷酸化 SMAD1、SMAD5 和 SMAD8 分子。磷酸化后，这些 BMP 特异性 SMAD 与 SMAD4（共介体 SMAD）形成复合物，并转位至细胞核以激活特异性基因的转录。在细胞核中，SMAD1-SMAD4 复合物与许多 BMP 反应基因启动子区域中的 GCCG 或 CAGA 序列结合，结合力较弱。它们还被高亲和性辅助因子（如与 Xvent2 基因启动子结合的 OAZ）招募到 BMP 响应基因的启动子中。SMAD1 与 p300/CBP（CREB 结合蛋白）、FAST1、FAST2（叉头激活素信号转导蛋白）和STAT3（信号转导和转录激活因子-3）形成复合物，该复合物参与星形胶质细胞分化标志物——胶质纤维酸性蛋白基因的转激活。此外，SMAD1 还与急性髓细胞白血病蛋白 SIP1 和同源框转录因子 Hoxc8 相互作用（参考文献 5）。抑制性 SMAD 蛋白 SMAD6 和 SMAD7 通过抑制受体介导的 SMAD1、SMAD5 或 SMAD8 的磷酸化，或通过与 SMAD4 竞争结合 SMAD1、SMAD5 和 SMAD8，从而抑制 BMP 的作用（参考文献 6）。

在表皮中，BMPs 激活两条生化途径，一条由 SMADs 介导，另一条由 TAK1（TGF-Beta 激活激酶-1）下游的 p38/MAPK（细胞因子活化蛋白激酶）途径介导（参考文献 7）。TAB1/2（TAK1 结合蛋白 1/2）是激活 NF-κB（核因子-κB）和JNK（Jun N-末端激酶）通路的关键效应因子（参考文献 4）。TAB3 的转录激活可调节 TAK1 的活性，并可能激活 NF-κB 和 JNK 通路。钙调激酶 IV（Ca2+/钙调蛋白（Calm）依赖性激酶）通过激活 CBP 结合底物来抑制BMP信号传导，从而阻止 CBP 作为造血所需的BMP特异性靶基因的共激活因子发挥作用。当BMP、PKA（蛋白激酶 A）和CalmKIV 通路同时激活时，它们会磷酸化 CREB（cAMP 反应元件结合蛋白），后者会与 CBP 结合，破坏有限数量的 CBP 与造血特异性 DNA 结合蛋白之间的相互作用（参考文献 8）。

BMPs 启动祖细胞和干细胞向骨损伤区域的迁移，刺激血管生成和周围间充质干细胞的增殖，并促进干细胞向软骨细胞、成骨细胞和骨细胞的成熟。BMPs 还参与调节与骨骼形成无关的其他生物过程。它们在脊椎动物早期胚胎发育中发挥着重要作用，例如中胚层诱导、肢体发育、蛋白聚糖合成、碱性磷酸酶活性、胶原合成、软骨细胞/骨细胞中的骨钙素表达以及造血形成。此外，BMPs 作为中枢神经系统（CNS）发育的可能调节因子也引起了人们的关注。BMPs（尤其是 BMP2 和 BMP4）在脊椎动物心脏发育诱导中发挥着关键作用，并与 DMSO（二甲基亚砜）诱导的未知因子共同激活 Csx/NKX2.5（NK2 转录因子相关基因，第 5 号基因）和 GATA4 的表达，通过 TAK1 激活的 MAPK 途径（参考文献 9 & 10）。最近的研究表明，FPPH（家族性原发性肺动脉高压）和PPH（散发性原发性肺动脉高压）具有共同的病因，与 BMPRII 基因中种系突变的遗传和/或自发发展有关，这表明 BMP 在维持正常的肺血管生理学方面起着重要作用。BMP15 及其近亲 GDF9（生长分化因子-9）最近被证明对哺乳动物的正常女性生育能力至关重要，因为它们在整个卵泡发生过程中仅在卵母细胞中表达（参考文献11 & 12）。BMP7 与多种过程有关，如小鼠后脑发育、牙齿发育、肾生成、眼睛发育和骨骼形态。

BMP 的克隆预示着在骨科手术、牙科以及整形和重建手术中使用合适的传递系统进行临床应用的时代即将到来。在脊柱手术中，尤其是在脊柱融合术中（参考文献 8），外科医生已经证明，基因生产的rhBMP2（重组人 BMP2）能够刺激患者自身的细胞生成更多的骨骼。这一发现对脊柱融合术患者的骨折和骨缺损治疗具有明显的好处，因为它无需从骨盆移植骨骼，也减少了植入脊柱棒和螺钉的需要。虽然目前尚未找到最有效、最佳的输送系统，但显而易见，在临床治疗中，使用它们来治愈或治疗严重的骨骼缺陷（轴向、颅面和牙周）比传统疗法具有巨大的优势。然而，未来还需要开展研究，以确定骨形态发生蛋白和转化生长因子-β 在预防和治疗局部和全身性骨质流失方面的潜在应用（参考文献13 & 14）。