FGF 通路

FGF 通过与 FGFR 结合并激活多个信号转导通路向细胞核发出信号，包括涉及 Ras 、 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）、 ERK（细胞外信号调节激酶）、 Src 、p38MAPK 、 PLC- γ（磷脂酶 -C-γ）、 Crk 、 JNK（Jun N-末端激酶）和 PKC（蛋白激酶 -C）的信号转导通路（参考文献 5）。这些通路部分受到 DUSP（双特异性磷酸酶）活性的负调节。FGFR 激活诱导 FRS2（SNT）（FGFR 刺激的 2 Grb2 结合蛋白) 的酪氨酸磷酸化，进而诱导 GRB2（生长因子受体结合蛋白 -2）、 SOS 、 GAB1 （GRB2 相关结合蛋白 -1）和 SHP2（Src 同源 2 磷酸酶 -2）的募集。这些初始事件促进 Ras 的持续激活，从而激活 Raf1-MEK-MAPK 通路并引起基因转录发生变化。FGF 受体激活 PI3K（磷脂酰肌醇 -3 激酶）， STAT1 和 Src 酪氨酸激酶也有助于某些 FGF 诱导的生物学反应。Raf1-MEK-MAPK 和 PI3K 通路对于中胚层正常发育至关重要。活性 PLC- γ 水解膜磷脂 PIP2（磷脂酰肌醇 4，5- 二磷酸酯），生成 IP3（肌醇 1，4，5- 三磷酸酯）和 DAG（二酰甘油）。IP3 负责动员影响 Ca2+ 敏感转录因子的细胞内钙储存，而 DAG 激活某些 PKC 异构体。FGF 通过 Ras 依赖性通路对 p38 及其下游靶点 MAPKAPK2（MAPK 活化蛋白激酶 -2）进行激活，进而导致 CREB（cAMP 反应元件结合蛋白）和 ATF2（激活转录因子 -2）的转录激活。MKK3 和 MKK6 是 p38 的相对特异性上游调节子，通过 Rac1 和 MEKK （MAP/ERK 激酶激酶）激活（参考文献 6 & 5）。SHP2-Ras-ERK 通路的受体介导诱导是一种核心的、进化上保守的机制，FGF 通过该机制激发广泛的生物活性，包括细胞生长、分化和形态形成（参考文献 7）。FGF 的几个成员已被鉴别为致癌基因，与人胰腺癌、垂体肿瘤、星形细胞瘤、唾液腺腺癌、 卡波西肉瘤、卵巢癌和前列腺癌的发育和发病机制有关（参考文献 6）。编码 FGF 受体 1，2 和 3 的基因中的突变所导致的各种疾病大致分为两组：（1）侏儒软骨发育不良综合征，包括 HCH（软骨发育不全）、ACH（软骨发育不全）、TD（致死性骨发育不全）；和（2）颅缝早闭综合征，包括 AS （Apert 综合征）、Beare-Stevenson cutison cutis gyrata 综合征、CS （克鲁宗综合征）、PS（Pfeiffer 综合征）、JWS（Jackson-Weiss 综合征）、CDS（Crouzonodermoskeletal 综合征 [ Crouzon综合征和黑棘皮病 ]）和 NSC （非综合征型颅缝早闭）。所有这些突变均为常染色体显性突变，经常偶发性出现（参考文献 8）。在晶状体发育过程中， FGF 在确定分化事件方面发挥着非常重要的作用。具体而言， FGF1 参与外胚层和视泡之间的晶状体诱导相互作用（参考文献 9）。FGF1 和 2 及其酪氨酸激酶受体（FGFR）也与耳的发育有关。特别是 FGF3 对于内耳发育至关重要，对于耳诱导的后期阶段至关重要。除在耳发育中的作用外，FGF 还参与了神经外胚层的尾部化，部分是通过近轴中胚层发出信号（参考文献 10）。FGF1 保护选择性神经元群体免受分子的神经毒性效应，这些分子参与神经退行性疾病如阿尔茨海默病和 HIV 脑炎的发病机制（参考文献 8）。